《瘋子》講述的故事發生在一個與現實世界相似的時代，
安妮·蘭茲伯（艾瑪·斯通飾）與歐文·米爾格裏姆（喬納·希爾飾）這兩個陌生人因各自不同的原因，受一項神秘藥物後期試驗所吸引。安妮心懷不滿，不知何去何從，但又放不下母親與姐姐之間破碎的關系；歐文是紐約一位富有企業家的第五個兒子，被診斷有疑似精神分裂癥，一直都活得很痛苦，兩個人的人生都不順利。詹姆斯·K·曼特勒雷（賈斯汀·塞洛克斯飾）博士發明了一系列藥丸，推出極端的新型藥物療法，聲稱可以修復心智方面的各種疑難雜癥，包括心理疾病和極度傷心。這吸引了這兩人和其他十位陌生人加入 Neberdine 制藥生物科技（Neberdine Pharmaceutical and Biotech），參加為期三天的藥物試驗。這項試驗承諾受試者不會出現並發癥或任何副作用，並可以根除他們的所有問題。
但往往，事情不會按照計劃如願進行。