五百年前的大明京城，一家小醫館裏生活著一群貧嘴樂呵的年輕人，專治腳氣痔瘡的小大夫朱一品、花癡又嬌蠻的老板娘陳安安、好色又小氣的會計趙布祝、“金剛芭比”莊田田……雖然生意蕭條，窮得叮當響，但他們仍然歡樂而努力的堅持著夢想。
一天，醫館館主離奇失蹤，徒弟朱一品隨後收到一個卷軸，無意中打開後，天生的神速記憶讓他快速閱讀和記下了卷軸的內容，之後朱一品看完後暈厥過去，卷軸也隨之燒成灰燼。
東廠西廠得知後，派麾下高手楊宇軒與柳若馨前來醫館臥底查探卷軸裏的秘密，陰差陽錯，他們和朱一品卷入一個個離奇案件，在破解謎案的同時，各路江湖高手紛紛現身，開始追捕朱一品等人。
新人入局，也打破了醫館往日的平靜，柳若馨年輕貌美，楊宇軒高大英俊，朱一品、趙布祝似乎都被柳姑娘所吸引，陳安安怒其不爭，故意要跟楊宇軒親密互動，期間楊宇軒的前女友、錦衣衛副千戶聶紫衣也進來攪局，三男三女之間一邊互看不爽，一邊又各自曖昧糾纏，單戀、暗戀、倒追、前任……無數種可能都在小小的醫館裏悄悄發酵。而朱一品帶領的醫館神探小分隊也踏上驚奇與爆笑的冒險之旅，最終披荊斬棘，將一樁樁迷案及其背後的驚天秘密一一揭開。