自幼憧憬驚嚇專員職業的大眼仔麥克·華斯基（比利·克裏斯托 Billy Crystal 配音），終於如願考入曾走出過無數傳奇人物的怪獸大學驚嚇學院。對於這個相貌討喜、絲毫沒有任何恐怖氣場的小怪物來說，死啃書本似乎是實現夢想的唯一途徑。與之相對，系出驚嚇名門的同學毛怪詹姆士·蘇利文（約翰·古德曼 John Goodman 配音）天生是周圍同學關註的焦點，完全一副什麽都無所謂的浪蕩公子哥做派。倒黴的是這兩個脾氣完全不合的家夥惹到了極其嚴格的院長迪安·哈德斯克萊博（海倫·米倫 Helen Mirren 配音），結果在期末考試中被三振出局，驅逐出院長的驚嚇課程。不甘失敗的大眼仔抓住一線機會，集結團隊報名參加兄弟會舉辦的驚嚇遊戲，只要獲勝的話便有機會重返驚嚇學院。而在高手雲集的賽場上，大眼仔與毛怪即將迎接前所未有的挑戰……