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與其他普通的美國家庭一樣，住在洛杉磯的沃克（Walker）一家也有自己的煩惱。五個成年子女——莎拉(Sarah)、湯米(Tommy)、凱文(Kevin)、賈斯汀(Justin)和凱蒂(Kitty)——都希望可以不辜負父母的期望，但是現實生活並沒有這麼簡單，他們幾乎每天都為日常瑣事所累。當然他們身邊還有他們至親的人——他們的母親諾拉(Nora)，諾拉的哥哥所羅(Saul)，莎拉的丈夫喬(Joe)，湯米的妻子朱麗亞（Julia）還有情人霍莉（Holly）。這些人加在一起，上演了一部真實的人間戲劇。
《兄弟姐妹》的取材角度正是當今美國人生活中最困惑的地方－－總是面臨各種壓力、各種兩難選擇，總是想不斷超越自我。莎拉，一個事業成功的社團副總裁，為了事業和婚姻兩不誤，選擇回到家族來打理生意；湯米，對家族忠心耿耿，但是卻喜歡整天偎翠依紅，泡在溫柔鄉里；凱文，律師，一個同性戀，對愛情總是小心謹慎；賈斯汀，兄弟姐妹中的小弟弟，痛苦地與戰爭所帶來的創傷和毒品做鬥爭；還有凱蒂，右翼電臺的主持人，電視評論家，總是父親眼中的小姑娘。通過這些有趣的角色，本劇想要揭示究竟一個21世紀的美國家庭究竟什麼最重要，家中的這些兄弟姐妹在平衡各自利益的前提下，又該如何處理好與父母的觀念隔閡。家族中的長輩是父親威廉•沃克和母親諾拉•霍頓。父親作為一家之長，一生頗具傳奇色彩，他也是家族生意的總裁。母親則是個固執己見的女人。其他角色包括：所羅•霍頓，諾拉•霍頓的兄弟，一個花花公子；喬，大女兒莎拉的丈夫；朱麗亞，湯米的妻子；還有一個神秘女人霍莉•哈博試圖整垮沃克家族的生意。
