從宮中逃亡出來的宮女王甯氏，帶著繈褓中的女兒流落民間。20年後，女兒柳如是長成一位絕色才女。一次偶然的機會，她與赫赫有名的文壇領袖錢謙益在秦淮河畔邂逅了，二人由敬慕彼此的才華而心生愛意。在經過無助而無奈的時空等待、感情試探和生活考驗之後，二人終於互明心跡並終成眷屬。
　　然而一場大的時代變革到來了，宛如一場風暴把兩人脆弱的愛情推向危機四伏的邊緣 。清朝攝政王多爾袞率八旗勁旅兵臨南京城下，南明王朝君臣四散，留下錢謙益獨撐危局。錢謙益為全城百姓免受塗炭，將南京城拱手相讓。
　　多爾袞入城以後，將柳如是軟禁在軟香閣裏勸她歸順。柳如是靠智慧和膽識使多爾袞甘拜下風，使多爾袞意識到，僅僅靠武力是不能使天下一統的。
　　劇中還輔以秦淮眾佳麗的故事，將馬湘蘭、李香君、董小宛、陳圓圓這些紅塵女子穿插其中。
　　《魂斷秦淮》用了三十集的篇幅，通過一群才子佳人在變幻莫測的宮廷風雲裏，在改朝換代的歷史舞臺上的曲折人生道路，全景式地展現明清交替之際的江南社會風貌，以及滿漢兩個民族在血與火的洗禮中逐步融合的悲壯歷程。