《善德女王》講述了從小因為不詳的預言而被拋棄的德曼公主（李瑤媛飾）經過不懈的努力和宮內的權力鬥爭，成長為新羅第一位女王——善德女王的故事。
在后宮美室（高賢貞飾）掌握宮中大權的情勢下，真平王和摩耶夫人生下了雙胞胎女兒。但對於王來說，生下雙胞胎是大不吉，有著“聖骨男盡”之兆。真平王無奈之下只好派人將次女德曼送走，但美室卻派人暗中追殺，德曼生死關頭被花郎傳奇人物——文努用計策救出，交給真平王的侍女昭火撫養，昭火將德曼帶到中國沙漠地區，在小旅店中撫養長大。德曼公主最大的敵人美室以出眾的美貌作為武器得到真興王的寵愛而掌握了宮中的權力，充滿野心的她在真興王死後擁立年幼的真平王繼位，真平王的夫人生下雙胞胎女兒後，美室又打算利用真平王雙胞胎女兒的性命來威脅他，直接掌握王權，不料文努和昭火救走德曼，破壞了她的計劃。手握大權的美室並沒有放棄對王位的爭奪，密謀讓自己的夫君登上王位，於是將德曼的雙胞胎姐姐天明公主（樸藝珍飾）視為眼中釘，在美室掌權的情勢下，有著過人的智慧和敏捷判斷力的天明公主不輕易露出真性情，但總會在關鍵時刻展現出公主的領袖才能。天明公主雖然和金龍樹（朴正哲飾）結婚並生下兒子金春秋（俞承浩飾），但卻對曾經救過自己性命的金庾信（嚴泰雄飾）動了感情。新羅名將金庾信武藝非凡，偶然救了遭美室的親信暗殺的天明公主之後，在天明公主的安排下與德曼認識，在幫助德曼公主實現統一三國的遠大夢想時對德曼產生了好感，成為德曼的忠實支持者，在金庾信的幫助下，德曼公主終於一步步地瓦解了美實的勢力，登上新羅第一位女王的寶座。